Sob um microscópio, aglomerados de cristais em forma de agulha se reúnem e brilham em branco sob a luz natural.
Recentemente, repórteres do Changjiang Daily testemunharam a separação de um único composto – o kinsenosídeo – do medicamento fitoterápico chinês Anoectochilus roxburghii em um novo laboratório de medicamentos na Escola de Farmácia, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology. Este ingrediente determina a atividade farmacológica do tradicionalAnoectochilus roxburghii.
O cinsenosídeo cristalino colunar permanece no fundo do frasco. Foto de Li Yonggang, repórter do Changjiang Daily
O Anoectochilus roxburghii selvagem foi listado como planta ameaçada pela província de Fujian, sua principal região produtora, em 1990. Em 7 de agosto de 2021, o Anoectochilus roxburghii selvagem foi incluído na Lista Nacional de Plantas Silvestres Protegidas de Classe II da China. Esta planta passou por mudanças dramáticas nas últimas duas décadas. No laboratório da Tongji Medical College, da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong, a equipe do professor Zhang Yonghui passou 20 anos de pesquisa dedicada desenvolvendo comprimidos de cinsenosídeo, um medicamento químico inovador de classe 1 de moléculas pequenas. O produto obteve aprovação nacional para ensaios clínicos de Fase I em 28 de julho deste ano e está prestes a lançar testes em humanos de Fase I. Anteriormente, 10 patentes cobrindo a invenção e aplicação de Anoectochilus roxburghii para prevenção e tratamento de doenças hepáticas foram transferidas por um pagamento miliário de 240 milhões de RMB. O Anoectochilus roxburghii cultivado artificialmente contém níveis mais elevados de cinsenosídeo, seu principal ingrediente ativo medicinal, do que as variedades selvagens, com qualidade cada vez melhor. Com uma história de 2.000 anos como erva medicinal e comestível entre os habitantes de Fujian, Anoectochilus roxburghii pode agora ser processado em produtos químicos farmacêuticos, medicamentos tradicionais chineses modernos e matérias-primas herbáceas homólogas a alimentos medicinais.
A equipe do professor Zhang Yonghui também estabeleceu com sucesso uma rota de síntese química para o cinsenosídeo, o que significa que o cinsenosídeo pode ser produzido por meio de síntese química.
Uma convergência da medicina tradicional chinesa e ocidental é realizada através do Anoectochilus roxburghii.
Professor Zhang Yonghui. Foto de Li Yonggang, repórter do Changjiang Daily
2.000 anos de utilização popular – descobrindo o segredo funcional de Anoectochilus Roxburghii em laboratório
Nascido em uma família de agricultores, Zhang Yonghui se formou na Huanggang Middle School na província de Hubei em 1991 e foi admitido na Tongji Medical University (agora Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology) para se formar em farmácia.
Com o surgimento da pesquisa farmacêutica natural na década de 1970, surgiu uma nova disciplina chamada química farmacêutica natural. Durante seus estudos de pós-graduação, Zhang especializou-se nesta área e dominou sistematicamente uma ampla gama de métodos e técnicas de pesquisa em química farmacêutica natural.
Depois de concluir seu mestrado em 2000, Zhang permaneceu no campus para realizar pesquisas em medicina natural. "Os medicamentos fitoterápicos chineses têm uma história que abrange milhares de anos. No passado, não conseguíamos esclarecer a base material por trás dos efeitos terapêuticos da maioria dos medicamentos fitoterápicos; agora temos a determinação e a confiança para descobrir isso", lembrou Zhang. Em poucos meses, ele definiu Anoectochilus roxburghii como objeto de pesquisa.
Anoectochilus roxburghii é uma orquídea do gênero Anoectochilus, apresentando folhas vermelho-púrpura escuras cobertas por redes de veias douradas, uma característica distinta e bela. Ela cresce nas províncias de Fujian, Taiwan e Yunnan, na China, bem como no Japão e em vários países do Sudeste Asiático.
Anoectochilus roxburghii cultivado na floresta.
Repórteres entrevistaram produtores locais de ervas na cidade de Yong'an, província de Sanming, província de Fujian, de 13 a 15 de agosto deste ano. Os agricultores disseram: "Os pássaros consideram as folhas de Anoectochilus roxburghii como ginseng, por isso também o chamamos de 'ginseng de pássaros'. Os animais selvagens das montanhas também se alimentam dele. Nossos ancestrais observaram isso há muito tempo."
Os moradores de Fujian aclamam Anoectochilus roxburghii como o “Rei das Ervas”, com uma história de uso popular que remonta a mais de 2.000 anos. É conhecido como um remédio desintoxicante universal: usado para convulsões febris em crianças, picadas de cobras venenosas, alívio de ressaca, tosse crônica em idosos e fraqueza física após o parto. Nos conceitos tradicionais de bem-estar chineses, o “calor interno” e as “toxinas” são as causas profundas das doenças, tornando a eliminação do calor e a desintoxicação prioridades centrais da saúde.
Foi essa sabedoria medicinal popular duradoura, transmitida por milhares de anos, que inspirou Zhang a estudar Anoectochilus roxburghii. “No entanto, ninguém havia analisado sistematicamente sua composição química, deixando não identificados os ingredientes ativos exatos responsáveis por seus efeitos.”
Em 2004, enquanto ainda era professor, Zhang apresentou um projeto da Fundação Nacional de Ciências Naturais centrado em Anoectochilus roxburghii e obteve 220.000 RMB em financiamento de pesquisa, lançando oficialmente a pesquisa sobre a erva.
Durante as férias de verão de 2004, Zhang conduziu dois estudantes de pós-graduação à cidade de Zhangzhou, província de Fujian, para obter Anoectochilus roxburghii. Naquela época, não existia cultivo artificial localmente, apenas plantas silvestres podiam ser encontradas. Sem estoque disponível em fornecedores de ervas medicinais, a equipe percorreu áreas montanhosas para encontrar fitoterapeutas veteranos e comprou 3 kg de Anoectochilus roxburghii seco por 33.000 RMB de fundos de pesquisa.
Ao longo de dois anos, por meio de extração, separação e purificação, Zhang isolou mais de 10 compostos de Anoectochilus roxburghii, dominados por glicosídeos. Isto marcou o primeiro isolamento bem sucedido de kinsenosídeo de Anoectochilus roxburghii cultivado em Fujian.
Anoectochilus roxburghii secode diferentes variedades para testes em laboratório. Foto de Li Yonggang, repórter do Changjiang Daily
Zhang e sua equipe realizaram experimentos em animais nas principais categorias de compostos extraídos de Anoectochilus roxburghii, confirmando que o cinsenosídeo – em vez de flavonóides ou polissacarídeos como anteriormente assumido por alguns pesquisadores – é o principal ingrediente farmacologicamente ativo da erva.
O cinsenosídeo extraído de Anoectochilus roxburghii é um composto glicosídeo. Zhang declarou: “A qualidade do Anoectochilus roxburghii é avaliada apenas pelo conteúdo deste único composto, o cinsenosídeo”.
Outras pesquisas trouxeram surpresas contínuas. Wild Anoectochilus roxburghii contém mais de 10% de kinsenosídeo em peso, enquanto variedades cultivadas artificialmente têm concentrações ainda mais altas – o que significa que cada 100 gramas da erva contém pelo menos 10 gramas de kinsenosídeo. Um teor tão elevado de um único composto ativo é extremamente raro entre os medicamentos fitoterápicos chineses; a maioria das plantas medicinais contém menos de 1% de qualquer ingrediente ativo individual, e o conhecido paclitaxel representa apenas 0,01% da casca de Taxus.
Ao desenvolver novos medicamentos químicos, os pesquisadores geralmente modificam a estrutura molecular original de compostos candidatos promissores para aumentar a eficácia ou reduzir os efeitos colaterais tóxicos. No entanto, a equipe de Zhang descobriu que a estrutura molecular nativa do cinsenosídeo proporciona efeitos terapêuticos ideais e não requer nenhuma modificação estrutural.
Todas as substâncias medicinais apresentam riscos potenciais de toxicidade, mas testes toxicológicos sistemáticos provaram que o cinsenosídeo é praticamente não tóxico. “Este é um tesouro precioso que nos foi deixado pelos nossos antepassados.”
Orientando o cultivo com dados de laboratório — Revitalizando uma planta ameaçada
No início da manhã de 14 de agosto, a cerca de 60 quilômetros da cidade de Yong'an, Sanming, Su Bingzhang, de 42 anos, e sua mãe de 72 anos, soltaram o solo sob os bosques de bambu moso. Eles planejavam transplantar 600 mil mudas de Anoectochilus roxburghii aqui em setembro.
Esta área fica nas ramificações das montanhas Wuyi, a uma altitude de mais de 500 metros, coberta por exuberantes copas de bambu moso. A luz solar fina é filtrada pelas folhas de bambu no solo vermelho. "Anoectochilus roxburghii não resiste à luz solar direta. Em ambientes naturais, cresce sob florestas, com árvores altas e bambu servindo de sombra", explicou Shen Shaorong, fundador da Yong'an Huangnijia Co., Ltd., que acompanhou os repórteres montanha acima.
Su Bingzhang (mais atrás) e agricultores carregam Anoectochilus roxburghii colhido montanha abaixo. Contribuição de Su Bingzhang
Nativo de Hakka, Shen Shaorong começou a pesquisar técnicas de reprodução e cultivo artificiais para Anoectochilus roxburghii em 2005. Na primavera de 2013, Zhang viajou para Huangnijia Co., Ltd. em Yong'an com seus alunos para obter Anoectochilus roxburghii cru para pesquisa de laboratório. Naquela época, a próxima fase de pesquisa de Zhang visava identificar os pontos fortes terapêuticos do kinsenosídeo para avançar no desenvolvimento de novos medicamentos, enquanto Shen já havia dominado a propagação de mudas em cultura de tecidos, tecnologias de plantio sob florestas e em estufas.
Após esta viagem de campo a Yong’an, a maior parte da matéria-prima de Anoectochilus roxburghii usada no laboratório de Zhang foi fornecida pela plantação de Shen. Shen também começou a enviar amostras de plantas ao laboratório de Zhang para testes para orientar a seleção de sementes e otimização do cultivo.
Numa entrevista em 14 de agosto deste ano, Shen lembrou: "Ele me disse naquela época que havia confirmado que Anoectochilus roxburghii exerce efeitos hipoglicêmicos quase sem efeitos colaterais tóxicos. Essa única frase me motivou a continuar pesquisando o cultivo artificial até hoje".
Atualmente, Shen opera uma plantação de Anoectochilus roxburghii de 3.200 mu sob um modelo “empresa + agricultor”. Cada mu rende 220 quilogramas de folhas frescas, processadas em 22 quilogramas de erva seca por meio de secagem em baixa temperatura, vendida a 5.800 RMB por quilograma.
“Antes de transplantar as mudas, esmagamos o solo em partículas finas, tal como preparamos canteiros de vegetais”, disse Su Bingzhang, que cuida cuidadosamente da sua floresta de bambu de 100 mu. “Sem o cultivo de Anoectochilus roxburghii, esta terra montanhosa permaneceria estéril.” O fazendeiro bronzeado sorriu honestamente. Su regressou à sua cidade natal há uma década, depois de trabalhar como migrante para cultivar citrinos, arroz, bambu moso e Anoectochilus roxburghii. A erva agora contribui com metade de sua renda anual total.
Agricultores inspecionam mudas de Anoectochilus roxburghii em garrafas na montanha Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribuição de Chen Ling
Su não tem registro de quanto de seu Anoectochilus roxburghii cultivado foi entregue ao laboratório de Zhang na última década. Wang Yafen, pesquisador do Laboratório de Novos Medicamentos da Faculdade de Medicina de Tongji, Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong, observou uma tendência clara: os níveis de cinsenosídeo em amostras de Anoectochilus roxburghii cultivadas artificialmente e enviadas para teste continuam aumentando, com melhorias consistentes de qualidade ano após ano.
Em Fujian, onde Anoectochilus roxburghii é homenageado como o “Rei das Ervas”, os habitantes locais careciam de padrões científicos para avaliar a qualidade premium. Eles acreditavam que as ervas selvagens, semelhantes ao ginseng, ganhavam melhor qualidade com ciclos de crescimento mais longos. Naquela época, o preço do mercado local refletia esse equívoco: Anoectochilus roxburghii com flores de dois anos era vendido por 2.000 RMB por jin, enquanto o estoque de flores de um ano era vendido por 1.000 RMB por jin.
Os dados laboratoriais de Zhang derrubaram esta crença popular de milhares de anos. Os testes mostraram que o Anoectochilus roxburghii com flores contém muito menos cinsenosídeo do que as plantas sem flores, e ciclos de cultivo mais longos não equivalem a maior potência.
Existem múltiplas variedades de Anoectochilus roxburghii, categorizadas pelo formato da folha: cepas de folhas redondas, folhas pontiagudas, folhas grandes e folhas finas. Usando protocolos de teste autodesenvolvidos, Zhang confirmou que as folhas contêm a maior concentração de cinsenosídeo. Depois que essas descobertas foram compartilhadas com os produtores, as variedades de folhas grandes rapidamente se tornaram a principal variedade cultivada.
Agricultores colhem Anoectochilus roxburghii na montanha Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribuição de Chen Ling
A quase 1.800 quilômetros da cidade de Yong’an, Fujian, 40 mu da próspera Anoectochilus roxburghii crescem na montanha Jiaoyu, Lincang, província de Yunnan. Chen Ling, chefe da Yunnan Shanyuan Biotechnology Development Co., Ltd., explicou que o professor Yu Longjiang, da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong, introduziu o cultivo de Anoectochilus roxburghii como um projeto de alívio da pobreza em Yunnan em 2017, treinando agricultores locais em técnicas de cultivo artificial. O professor Zhang Yonghui está agora ajudando na elaboração do padrão local de segurança alimentar de Yunnan para Anoectochilus roxburghii, enquanto o Padrão Local de Segurança Alimentar da Província de Fujian para Anoectochilus roxburghii, formulado sob sua orientação técnica após cinco anos de pesquisa, foi oficialmente emitido e implementado em junho de 2022. Um número crescente de agricultores aderiu ao cultivo de Anoectochilus roxburghii.
De acordo com estatísticas incompletas compartilhadas por Zhang, o cultivo nacional de Anoectochilus roxburghii cobre mais de 100 mil mu, com um valor de produção industrial anual de 20 bilhões de RMB. Outrora uma planta selvagem ameaçada de extinção, Anoectochilus roxburghii foi revitalizada com o apoio da ciência e da tecnologia modernas, beneficiando continuamente a humanidade.
20 anos de pesquisa inabalável – confiança enraizada na prática medicinal popular
Os moradores locais consomem principalmente Anoectochilus roxburghii fervendo-o em decocções ou preparando chá de ervas. Documentos históricos registram seus efeitos hipoglicemiantes e hipolipemiantes.
O primeiro alvo de pesquisa de Zhang foi a regulação da glicose no sangue. Experimentos em animais mostraram que o cinsenosídeo proporciona atividade hipoglicêmica moderada, porém mais fraca que a metformina, um medicamento antidiabético clássico. Zhang explicou que os níveis de glicose no sangue em animais modelo atingiram 30 mmol/L; a metformina reduziu os níveis para cerca de 7 mmol/L, enquanto o cinsenosídeo apenas reduziu a glicose para cerca de 10 mmol/L. Para o desenvolvimento de medicamentos químicos inovadores, os compostos candidatos devem superar os produtos farmacêuticos existentes para possuírem valor clínico, de modo que a direção da pesquisa sobre hipoglicemia estagnou.
O segundo foco de pesquisa de Zhang foi a regulação lipídica. Anos de ensaios repetidos verificaram que a eficácia redutora de lípidos do kinsenosídeo ficou aquém dos medicamentos com estatinas, marcando outro grande revés para a equipa de descoberta de medicamentos.
O professor Zhang Yonghui (extrema direita) analisa o progresso do ensaio no laboratório. Foto de Li Yonggang, repórter do Changjiang Daily
“Vá mais fundo.” Sempre que os membros da equipe encontravam dificuldades, Zhang usava esse mantra para encorajá-los a não ignorar pistas sutis escondidas em dados experimentais.
Estas duas direções de pesquisa paralisadas revelaram mais tarde insights vitais: embora o cinsenosídeo não possa igualar o poder hipoglicêmico autônomo da metformina ou a força isolada de redução de lipídios das estatinas, seus efeitos regulatórios duplos sobre a glicose e os lipídios no sangue proporcionam benefícios metabólicos abrangentes incomparáveis por qualquer agente farmacêutico único.
“A antiga sabedoria popular incorporada no Anoectochilus roxburghii como um medicamento fitoterápico chinês garante que novos avanços aguardam descoberta”, afirmou Zhang. Baseando-se nas tradições populares de utilização da erva para aliviar ressacas e proteger o fígado, a sua equipa centrou-se na investigação dos mecanismos hepatoprotetores do cinsenosídeo.
O laboratório de Zhang estabeleceu seis modelos distintos de lesão hepática em animais para pesquisa acelerada: lesão hepática alcoólica, lesão hepática induzida por drogas, lesão hepática colestática, lesão hepática induzida por radiação, esteatohepatite não alcoólica e fibrose hepática.
Para acelerar o progresso da pesquisa, Zhang autoadministrou doses experimentais para testar a meia-vida do composto. Os ensaios confirmaram que o kinsenosídeo atinge o pico de concentração sanguínea duas horas após a administração em modelos animais e humanos.
Po professor Zhang Yonghui (extrema direita) analisa o progresso do teste no laboratório. Foto de Li Yonggang, repórter do Changjiang Daily
“Na nossa fase mais movimentada, morei no campus sem voltar para casa por dois meses”, lembrou Wang Yafen, um dos alunos de Zhang. Ela descreveu toda a equipe de pesquisa como trabalhadores incansáveis que precisavam de lembretes para descansar. De segunda a sábado constituíam o horário oficial de trabalho, mas o laboratório permanecia lotado na maioria dos domingos, sendo comuns as sessões de pesquisa noturnas.
Um trabalho experimental abrangente rendeu rapidamente avanços. Colaborando com o professor Xiang Ming da Escola de Farmácia, a equipe de Zhang identificou a eficácia terapêutica do kinsenosídeo contra a hepatite autoimune experimental, juntamente com sua atividade hepática antifibrótica única. "Nenhum novo medicamento farmacêutico para a fibrose hepática obteve ainda aprovação de comercialização global. Se a nossa investigação for bem-sucedida, poderemos desenvolver um tratamento capaz de travar a progressão da hepatite para a cirrose e o cancro do fígado", explicou Zhang. O cinsenosídeo exibe efeitos protetores robustos em todos os seis modelos de lesão hepática testados: doença hepática gordurosa alcoólica, induzida por drogas, colestática, relacionada à radiação, não alcoólica e fibrose hepática.
O fluxo de pesquisa sobre hepatoproteção apresentou resultados transformadores. No início de agosto deste ano, 10 patentes decorrentes da investigação de Anoectochilus roxburghii concluíram a transferência de tecnologia e os comprimidos de kinsenosídeo – desenvolvidos como um medicamento químico de moléculas pequenas – garantiram a aprovação do ensaio clínico de Fase I emitida pela Administração Nacional de Produtos Médicos.
O professor Zhang Yonghui analisa o progresso dos testes em laboratório. Foto de Li Yonggang, repórter do Changjiang Daily
Por 20 anos consecutivos, Zhang liderou sua equipe em pesquisas inabaláveis e dedicadas sobre Anoectochilus roxburghii. Ele credita as suas duas décadas de perseverança e confiança a dois pilares: a herança medicinal popular ininterrupta de 2.000 anos de Anoectochilus roxburghii e o apoio sustentado ao financiamento da investigação nacional.
Além do apoio inicial da Fundação Nacional de Ciências Naturais, o projeto Anoectochilus roxburghii recebeu apoio do Projeto Especial Nacional de Ciência e Tecnologia para a Criação de Novos Drogas em 2010, do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento de Alta Tecnologia 863 em 2013, juntamente com subvenções financeiras substanciais da Província de Hubei, do Governo Municipal de Wuhan e da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong.
A equipe de Zhang também estabeleceu totalmente uma rota viável de síntese química para o cinsenosídeo. “Este avanço preenche a lacuna entre a medicina tradicional chinesa e a química farmacêutica ocidental.”
Zhang explicou que o kinsenosídeo extraído atinge uma pureza superior a 99,5%, qualificando-o para desenvolvimento como um medicamento químico ou como uma moderna medicina tradicional chinesa. Os comprimidos de cinsenosídeo que avançam para ensaios clínicos como medicamento químico contêm 99,5% de cinsenosídeo puro. Sua equipe também está desenvolvendo medicamentos TCM inovadores de Classe 1 e formulações de alimentos saudáveis usando frações ativas padronizadas isoladas de Anoectochilus roxburghii. “Estamos totalmente confiantes de que esses produtos chegarão aos pacientes o mais rápido possível.” Ao ouvir a notícia de que os comprimidos de kinsenosídeos entrariam em ensaios clínicos, Shen Shaorong expressou profundo entusiasmo: “Esperámos uma década inteira por este marco”.
Durante várias entrevistas, Zhang referiu-se repetidamente a Tu Youyou e à artemisinina. "Compostos medicinais excepcionais alteram os resultados dos cuidados de saúde - um medicamento pode até erradicar uma doença inteira, tal como a artemisinina eliminou a malária como uma grande ameaça global. Se eu conseguir desenvolver um ou dois novos agentes farmacêuticos curativos durante a minha vida, considerarei a minha carreira completa."
Repórteres: Yang Jiafeng, Tian Qiping, Changjiang Daily
Correspondente: Wang Xiaoxiao
Nota do Editor
